一笔是最高近10亿美元的收购案，一笔是最高超30亿美元的产品授权交易，两天两笔高额跨境交易让国产双抗药物成为讨论度最高的行业话题。 11月14日晚间，全球知名跨国药企巨头默沙东宣布引进礼新医药PD-1/VEGF双抗LM-299的全球权益。根据协议，礼新医药将获得5.88亿美元的首付款，基于LM-299多项适应证的技术转让、开发、获批和商业化进展，礼新医药还将获得最高27亿美元的里程碑付款。由此计算，这笔交易潜在最高总金额达到32.88亿美元。 就在默沙东官宣上述消息的前一天，11月13日，德国mRNA巨头百欧恩泰（BioNTech）官宣收购国内的普米斯生物技术公司（简称“普米斯”），收购价格最高近10亿美元。这起收购案的核心资产也是一款抗PD-L1/VEGF双抗产品。 继2024年初多项跨境医药交易指向的抗体偶联药物（ADC）之后，双抗也在真金白银的交易中成为拥有“泼天富贵”的明星品种。 双抗是什么？千亿市场谁在布局？ 双抗的全称是双特异性抗体，最早于1960年就被提出，直到近一二十年，随着免疫学等领域的快速发展，双抗产品才在全球医药行业逐渐受到更多关注。2020年，知名科学期刊Nature发文提到，双抗有望引领着第四次制药业革命。 相较于前些年大火的PD-1/PD-L1单抗药物，双抗药物可以发挥两种靶点的协同作用，发挥出更强的疗效的同时，减少药物的副作用，已应用于肿瘤、眼科、自身免疫等多种疾病领域。 近期官宣跨境交易涉及的双抗肿瘤药指向的是PD-（L）1和VEGF两大热门靶点。来自默沙东的全球“药王”K药、百时美施贵宝旗下的O药，以及恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗等均属于PD-（L）1抑制剂，基本原理就是阻断PD-1与PD-L1的结合，不直接攻击癌细胞，通过激活人体自身免疫系统就能达到抗击肿瘤的目标，属于免疫疗法；VEGF是血管内皮生长因子，VEGF抑制剂则可以通过抑制肿瘤血管生成，阻断肿瘤血液供应，从而达到抑制肿瘤的生长和转移的目的。 PD-（L）1/VEGF双抗药物则有望发挥免疫治疗和抗血管治疗的双重作用，达到更强的抗癌效果。据礼新医药官方资料，LM-299处于临床I期阶段，具备同类最佳的潜力。前期研究已证实，LM-299能够有效抑制PD-1和VEGF信号通路，从而增强抗肿瘤效果。 来源：东吴证券研报

据Market.us数据，全球双抗药物市场规模预计从2024年到2033年将以37.5%的复合年增长率增长，至2033年市场规模将达到约1926亿美元。双抗药物潜在的千亿市场，罗氏、安进、强生等跨国药企以及康方生物、信达生物、中国生物制药等国内创新药企均有布局，部分潜力已经直接体现在销售额上。 根据罗氏10月发布的2024年三季报，今年第三季度贡献销售收入排名第一的产品是眼科产品法瑞西单抗注射液，销售额为28.16亿瑞士法郎，约合231亿元，增长79%。法瑞西单抗正是一款VEGF-A/Ang2双抗产品，于2021年1月获美国食品药品管理局批准，是眼科领域的首个双抗。今年10月14日，罗氏制药中国也宣布，该药已在华获批三大眼底疾病适应证。 中国创新药企方面，康方生物有两款双抗药物，分别是依沃西（PD-1/VEGF双抗）和卡度尼利（PD-1/CTLA-4双抗），均已实现商业化。2024年半年报显示，卡度尼利产品收入7.06亿元，同比增长6.5%。今年5月获批上市的公司第二个全球首创新药依沃西收入1.03亿元。 值得一提的是，双抗与ADC联合起来的“双抗ADC”也受到行业关注，这类药物由双抗体、毒素和连接子组成，结合“双抗”和ADC药物的优势，有望达到更好的治疗效果。百利天恒、康宁杰瑞等国内药企也有布局。 据2024年半年报，百利天恒的EGFR×HER3双抗ADCBL-B01D1正在中国和美国进行超过20项临床试验，包括评估单药用于癌症后线治疗的7个三期临床试验。康宁杰瑞的JSKN033由JSKN003和恩沃利单抗（KN035）组成，其中JSKN003是HER2双抗ADC，是全球首个抗体偶联药物和免疫检查点抑制剂的高浓度皮下注射复方制剂。据康宁杰瑞11月11日公布的资料，目前，该药正在澳大利亚开展用于治疗HER2表达晚期或转移性实体瘤的I/II期临床研究。 国产双抗为何受欢迎？ 在近期的两笔交易之前，国产双抗药物已经多次出现在跨境交易中。 默沙东手握全球“药王”K药，2023年这一单品的全球收入超过250亿美元，但随着“专利悬崖”逼近，市场竞争可以预见地将大大激烈，默沙东也不得不着手寻找下一个重磅产品。来自中国创新的ADC和双抗均进入默沙东的视野。同样是作为买方，今年8月，默沙东宣布，同润生物医药达成最终协议，默沙东将通过子公司收购用于治疗B细胞相关疾病的在研CD3/CD19双抗CN201，获得该药的全部全球权益。这笔交易的首付款为7亿美元，基于开发和获批相关进展，同润还有望获得最高6亿美元的里程碑付款。 对于默沙东与礼新医药的授权交易，默沙东实验室总裁李耀廸表示：“我们持续寻找机会，扩大并丰富我们的肿瘤在研管线，覆盖差异化机制和多种疗法。该协议扩充了默沙东日益壮大的肿瘤管线，我们期待快速严谨地推进LM-299的开发，满足患者需求。” 看上中国双抗药物的不只默沙东。2022年，康方生物与美国Summit Therapeutics就依沃西的全球开发达成合作，首付款5亿美元，交易潜在最高总金额达到50亿美元，刷新了当时中国创新药授权交易总金额的最高纪录。也是靠这笔交易，康方生物的2023年业绩实现扭亏。 今年5月，康方生物宣布，依沃西单药对比帕博利珠（K药）单药一线治疗PD-L1表达阳性的NSCLC（非小细胞肺癌）的III期临床试验获得决定性胜出阳性结果，达到PFS（无进展生存期）主要研究终点，具有统计学显著意义和重大临床获益。康方生物称，这是全球首个及唯一单药对照K药取得阳性结果的III期临床试验。当时，中国双抗头对头“打败”K药也在国内医药行业引起极大的讨论。 对于康方的研究数据，据外媒此前报道，默沙东高管在接受媒体采访时表示，这对于患者来说是好消息，K药在许多VEGF抑制剂研究中显示出积极的PFS结果，但想在总生存期（OS）方面取得突破，仍面临一定的挑战，患者、监管机构等更关注OS。有意思的是，如今，默沙东也购买了一款同康方生物同靶点的中国双抗药物。 有业内人士认为，是康方生物的积极研究数据让国际市场看到了中国双抗药物的潜力，无形中促进了国产双抗药物的授权交易。也有医药从业人员认为，康方生物的依沃西也在寻求美国上市，一旦成功，国产同类双抗的价值或将进一步提升。对于默沙东这样的买方而言，此时出手收购国产双抗，性价比可能更高。对于卖方，也就是中国创新药企来说，与跨国药企的交易是对其创新能力的有力证明，而在当下的资本环境下，授权交易更是其获得持续发展的重要方式。 值得关注的是，2024年医保谈判也有4款双抗药物在初审名单，包括康方生物的依沃西和卡度尼利，以及百济神州的贝林妥、罗氏的法瑞西。四款双抗能否通过医保谈判进入医保，如果进入降幅能有多大，均是行业关注的问题。